En el curso de la evolución humana el hombre ha vivido la mayor parte de su historia en base a ingestas esporádicas ligadas a la caza y largos tiempos de ayuno. Como mecanismo de adaptación metabólica se ha desarrollado la vía de formación de cuerpos cetónicos como sustrato energético en base a la utilización de las grasas, que suponen la forma ideal de almacenamiento de energía por su inigualable alto ratio calorías/peso. La cetogénesis o producción de cuerpos cetónicos es una respuesta adaptativa ligada a la evolución humana que cumple un papel crítico para la supervivencia durante los periodos de disminución de aporte energético o de ayuno, en los que se produce un sustrato energético (cuerpos cetónicos) utilizable por el cerebro, que no puede utilizar los ácidos grasos como fuente energética ya que estos no atraviesan la barrera hemato-encefálica.
and Therapeutics», de Puchalska y col publicado en la revista «Cell Metabolism», 2017
Los cuerpos cetónicos (Acetoacetato y β-Hidroxibutirato) suponen una alternativa energética al metabolismo, principalmente cuando disminuyen los niveles de hidratos de carbono, convirtiéndose su aporte energético como vital en situaciones de hipoglucemia, dada la capacidad de atravesar la barrera hemato-encefálica y ser un sustrato energético de gran valor para el tejido nervioso. También hay formación de un tercer cuerpo cetónico como es la Acetona, pero esta no es utilizada como sustrato energético y es eliminada a través de la orina y de la respiración.
La formación de cuerpos cetónicos a partir de los ácidos grasos sucede en la mitocondria de las células hepáticas (aunque también se ha detectado su formación en pequeñas cantidades en otros tejidos, como el epitelio renal, astrocitos y enterocitos), siendo su nivel de formación proporcional al nivel de oxidación de las grasas.
La formación de cuerpos cetónicos está regulada por la concentración de ácidos grasos libres y por la relación existente entre la insulina y el glucagón. Una disminución de los niveles de insulina (bien por disminución de los niveles de glucemia o por disminución de su producción a nivel pancreático) junto con un aumento de los niveles de glucagón, van a estimular la lipólisis y la producción de cuerpos cetónicos, mientras que un aumento de la insulina con reducción del glucagón (como respuesta a elevaciones en las concentraciones de glucemia), van a inhibir la cetogénesis y activar la lipogénesis. Por tanto, son los cambios en esta relación hormonal los que van a actuar como principales reguladores de la cetogénesis.
La glucosa y los ácidos grasos se metabolizan a Acetil CoA, que ingresa en el ciclo del ácido cítrico al condensarse con oxaloacetato. La glucólisis produce piruvato, que es un precursor del oxaloacetato. Si la glucólisis cae a niveles muy bajos (como sucede en el ayuno o realizando dietas cetogénicas muy bajas en carbohidratos, por diminución de los depósitos de glucógeno), entonces el oxaloacetato se utiliza preferentemente en el proceso de gluconeogénesis. En esta situación el oxaloacetato no está disponible para condensarse con el Acetil CoA producido por el metabolismo de los ácidos grasos y el Acetil CoA se desvía del ciclo del ácido cítrico a la formación de Cuerpos Cetónicos.
La disminución de los depósitos de glucógeno ligada al ayuno o a la realización de una dieta cetogénica, trae consigo una disminución de los niveles de insulina y un aumento del glucagón que estimula la lipólisis del tejido graso almacenado, con liberación de ácidos grasos libres y glicerol que son catabolizados en el hígado; el glicerol se utiliza para la síntesis de glucosa mediante la gluconeogénesis, mientras que los ácidos grasos libres (ante la falta de glucólisis y con ello disminución de la formación de oxaloacetato) son utilizados en la formación de cuerpos cetónicos.
Los cuerpos cetónicos generados en el hepatocito son liberados a sangre y transportados a tejidos extrahepáticos para ser oxidados. Los hepatocitos no tienen la capacidad de metabolizar los cuerpos cetónicos que forma, por lo que una vez liberados a sangre son catabolizados por las mitocondrias de tejidos extrahepáticos (riñones, sistema nervioso, músculo cardíaco y músculo esquelético principalmente). En tales situaciones estos tejidos obtienen una gran parte de la energía de la oxidación de los cuerpos cetónicos, como es el caso del Sistema Nervioso Central que puede conseguir hasta más de un 60% de su energía mediante el uso de las cetonas.
El ayuno trae consigo elevaciones de los diferentes Tipos de Cuerpos Cetónicos en sangre, con lo que los valores de β-Hidroxibutirato alcanzan niveles de 0,2 – 0,5 mMol tras 12-18 horas de ayuno, aumentando los niveles de β-Hidroxibutirato con el mantenimiento del ayuno hasta valores de 1-2 mMol cuando se completan 2 días de ayuno, pudiendo alcanzar niveles de 6-8 mMol con el ayuno prolongado. Igualmente pueden alcanzarse valores de β-Hidroxibutirato de 1-2 mMol tras 90 minutos de ejercicio intenso. Con la realización de una dieta cetogénica muy baja en hidratos de carbono, se consiguen alcanzar con el tiempo valores en torno a 2 mMol de β-Hidroxibutirato en sangre. Estos datos de niveles de β-Hidroxibutirato que citamos en este párrafo han sido publicados por diversos autores, pero lógicamente son valores susceptibles de tener variaciones significativas en situaciones similares en diferentes individuos.
